Am 13. November 2005 wurde Eddie Guerrero von seinem Neffen Chavo tot in seinem Zimmer im Marriott City Center Hotel in Minneapolis (Minnesota) aufgefunden. Er wurde 38 Jahre alt. Einige Stunden später erschien folgende Meldung auf WWE.COM: "Die WWE ist zutiefst betrübt von der Nachricht, dass Eddie Guerrero verstorben ist. Er wurde heute morgen tot in seinem Hotelzimmer in Minneapolis aufgefunden. Eddie hinterlässt seine Frau Vickie und seine Töchter Shaul (14), Sherilyn (9) und Kaylie Marie (3)."
Am gleichen Tag hielt die WWE eine Pressekonferenz mit einer Rede seines Neffen Chavo, der verriet, dass Eddie am 15. November vierjährige Abstinenz feiern wollte. Chavo verteidigte seinen Onkel seine persönlichen Dämonen schließlich besiegt habe. Der Aufsichtsratsvorsitzende der WWE, Vince McMahon weigerte sich, über mögliche Ursachen zu spekulieren. Beide Männer sagten, Eddie hätte gewollt, dass die Show weitergeht.
Die Familie von Eddie Guerrero erhielt als Hilfe für die schweren Zeiten einen Geldbetrag, der ihm für die restliche Vertragslaufzeit noch zugestanden hätte.

Ursache

Die Obduktion ergab, dass Guerrero aufgrund einer akuten Herzinsuffizienz starb, verursacht durch eine arterienverkalkende Herzerkrankung und einer Herzvergrößerung, die durch den früheren Missbrauch von Schmerzmitteln verursacht wurden. Obwohl Guerrero die letzten vier Jahre weder Alkohol, noch sonstige Drogen zu sich genommen hatte, trug der frühere Missbrauch dieser zu dem Herzversagen bei. Früher hatte er seit seinem schweren Autounfall regelmäßig starke Schmerzmittel genommen, um den starken körperlichen Belastungen seines Berufes besser standzuhalten.
Seine Frau Vickie sagte, dass er in der Woche vor seinem Tod sehr lethargisch gewesen sei und über Unwohlsein geklagt hätte, aber sie führten das auf die Beanspruchung durch die vielen Reisen und Auftritte zurück. Sie fügte hinzu, die Ärzte hätten ihr gesagt, seine Blutgefäße wären durch das Herzversagen weiter geschwächt und verkleinert worden und dass er einfach in einem tiefen Schlaf gefallen sei.
Am 30. November erklärte Chavo bei einer Ausgabe der Sendung Byte This, dass Eddie sehr hart trainiert habe und in bester körperlicher Verfassung gewesen sei, da er jeden Tag Kreislauf- und Krafttraining betrieben habe. Es hätte keine sichtbaren Symptome oder Gründe zur Beunruhigung gegeben. Er fügte hinzu, dass viele Leute zehn Jahre lang ohne schädliche Auswirkungen Drogen missbrauchen würden, hätte Eddie, obwohl er seit vier Jahren sauber war, Herzprobleme bekommen, die nicht rechtzeitig entdeckt worden waren, um seinen Tod zu verhindern.

Ereignisse nach seinem Tod

Am Tag seines Todes hätte Guerrero bei der Aufzeichnung einer Smackdown-Show, die am 18. November ausgestrahlt worden wäre, an einem Triple Threat Match mit Batista und Randy Orton um dem World Heavyweight Championship teilgenommen. Stephanie McMahon deutete an, dass Guerrero an diesem Tag den Titel gewinnen sollte, was auch von anderen Quellen bestätigt wurde. Es wäre seine erste Regentschaft als World Heavyweight Champion geworden.
Die Ausgaben von Raw am 14. November und Friday Night SmackDown! am 18. November wurden Eddie Guerrero gewidmet. Keine Angestellten von WWE wurden gezwungen, wie geplant aufzutreten, es fanden aber trotzdem einige Tributmatches statt, an denen auch Chavo teilnahm. Raw begann mit allen Superstars und Angestellten auf der Bühne, als Vince McMahon einige Worte an das Publikum richtete. Danach wurde zu dem Lied "Hurt" von Johnny Cash ein Video mit vielen Szenen von Guerrero im und außerhalb des Rings gezeigt. Ein ähnliches Video gab es auch bei Smackdown, das mit den Song "Here without you" von 3 Doors Down hinterlegt war. Diese Shows waren in einem ähnlichen Format wie Raw is Owen, wo dem im Ring verstorbenen Owen Hart Tribut gezollt wurde und dem Smackdown-Special in Houston (Texas) zwei Tage nach den Anschlägen vom 11. September 2001. Zusätzlich widmete Total Nonstop Action Wrestling den PPV Genesis, der am Abend seines Todestages stattfand dem verstorbenen Guerrero.
Die Bestattung von Eddie Guerrero fand am 17. November 2005 in Phoenix (Arizona) am Green Acres Cemetery-Friedhof statt. Die Zeremonie wurde von seinem ehemaligen Kollgenen "Supestar" Billy Graham geleitet. Chris Benoit, Dean Malenko, Chris Jericho, John "Bradshaw" Layfield, Vince McMahon, Tom Prichard, alle seine Brüder, eine seiner Schwestern, Chavo Guerrero Jr. und Valerie Coleman Graham hielten kurze Reden. Wrestler und Persönlichkeiten aus den Wrestling aus der ganzen Welt waren bei seiner Beerdigung anwesend, unter anderem:

 

Billy Anderson Stone Cold Steve Austin Doug Basham Chris Benoit Christian Cage CM Punk Tommy Drake Kevin Dunn Edge Jackie Gayda Charlie Haas Michael Hayes

Gregory Helms Chris Jericho Mark Jindrak Konnan Billy Kidman Gail Kim John Laurinaitis John "Bradshaw" Layfield Lita Dean Malenko Linda McMahon Shane McMahon

Stephanie McMahon Dave Meltzer Vince McMahon Rey Mysterio Jamie Noble Bruce Prichard Tom Prichard Raven Sting Mike Tenay Torrie Wilson